Les leucémies aiguës
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Extrait du livre Oscar et la dame rose : extrait de la première lettre à Dieu lue
Extrait d'Oscar et la dame rose lu par l'auteur :
(Editions Naïve, collection Un livre à écouter)
Dossier au format PDF sur les leucémies de l'enfant :
"Valérie, âgée de 11 ans, passe ses congés scolaires en colonie de vacances en Haute-Savoie au mois d'août. Elle boit une eau souillée (selon les moniteurs) et présente un syndrome diarrhéique comme plusieurs de ses camarades. Le 1er septembre, elle rentre en bon état général de sa colonie.
Le 12 septembre, elle est fébrile. Le lendemain, la fièvre dépasse 40°C. et Valérie se plaint de sa hanche gauche. Pendant 3 jours, la fièvre va osciller entre 39° et 39°5 C. Le 16 septembre, Valérie a 35°5 le matin et 40° le soir. Les sueurs sont abondantes. Elle se plaint de crampes dans les jambes et les doigts. Elle est fatiguée, anorexique et a vomi à 3 reprises. Les selles sont normales.
Le vendredi suivant, la fièvre est à 40°2 C. Elle se plaint de douleurs dans le bras droit et un ganglion dans e creux axillaire lui fait mal. En 15 jours, elle a perdu 3 kg.
Le médecin de famille prescrit de l'aspirine et un antibiotique. Il demande un bilan biologique qui montre : 2100 leucocytes avec 10% de polynucléaires neutrophiles et 88% de lymphocytes. La VS est à 12/40. Le reste du bilan est normal.
L'enfant est hospitalisée.
Valérie est en bon état général et souriante. Elle se plaint de douleurs au niveau des deux coudes et du poignet droit avec limitation des mouvements sans signe inflammatoire. Il existe de petites adénopathies, mobiles, indolores, banales, occipitales, cervicales, sous-angulo-maxillaires, axillaires et inguinales. Le reste de l'examen est normal.
Au total, on se trouve devant une fille de 11 ans présentant un syndrome fébrile depuis plus de 15 jours, qui a souffert d'une diarrhée quelques semaines auparavant et qui présente à la NFS une leuco-neutropénie.
Un bilan est effectué :
- NFS : 1800 leucocytes avec 17% de polynucléaires neutrophiles, 53% de lymphocytes, 20% de cellules mononucléées atypiques.
Hémoglobine : 9,9 g% et 3 000 000 hématies/mm3
140 000 plaquettes/mm3
Les transaminases sont élevées.
Devant ces résultats, un myélogramme est effectué et confirme le diagnostic de leucose aiguë lymphoblastique...
(L.Rossant. Diagnostics n°213. Aesculape éd., Paris)
"Annie, 9 ans, entre dans le service pour fièvre, stomatite et douleurs abdominales en février.
Le mois de novembre précédent, un mois après la pose d'un appareil dentaire mal supporté, étaient apparus des ganglions sous-maxillaires douloureux, un abcès dentaire gauche et une stomatite fébrile ayant duré 10 jours sous antibiotiques.
A Noël, un deuxième épisode de stomatite était survenu. Les lèvres étaient gonflées et la bouche remplie d'aphtes. La fièvre est restée autour de 39°C. pendant 15 jours. Le médecin traitant avait porté le diagnostic d'aphtose et de muguet et avait prescrit une nouvelle cure d'antibiotiques.
Au mois de janvier, troisième épisode de stomatite avec fièvre à 39° C., muguet et adénopathies. Le diagnostic porté est alors celui de stomatite membraneuse et candidose buccale.
Le médecin prescrit l'ablation de l'appareil dentaire et un nouveau traitement antibiotique.
En février, l'enfant se plaint de douleurs abdominales prédominant dans la fosse iliaque droite. La stomatite et les aphtes persistent. Le diagnostic d'helminthiase est porté (vers intestinaux).
Brutalement, vers la fin du mois de février, les douleurs abdominales s'accentuent. Des nausées, des céphalées, une fièvre à 40°C. inquiètent le médecin qui préfère hospitaliser l'enfant.
A l'hôpital, on est frappé d'emblée par l'aspect fatigué, pâle, apathique de l'enfant qui paraît très maigre. La température est de 37°5 C.
On palpe de multiples adénopathies mais foie et rate ne sont pas augmentés de volume. Les conjonctives sont décolorées. Les lèvres sont pâles. L'examen de la bouche met en évidence une gingivite hypertrophique avec ulcération des gencives saignant au contact. Il y a quelques éléments purpuriques sur le voile du palais.
Au total, on se trouve devant une stomatite récidivante chez une enfant de 9 ans présentant en outre une pâleur importante et de nombreuses adénopathies.
La NFS donne les résultats suivants :
- 2 240 000 hématies/mm3
- Hémoglobine : 3 g%
- hématocrite : 12%
- 6700 leucocytes avec 80% de lymphoblastes
- 63 000 plaquettes
Le myélogramme confirma le diagnostic de leucose aiguë myéloblastique..."
(L.Rossant. Diagnostics n°213 Aesculape éd., Paris)
"Catherine, 6 ans, entre dans le service pour hydarthrose du genou gauche.
Le 17 janvier, Catherine est traitée pour une angine par ampicilline et aspirine. Une éruption passagère est notée le 16 février. Le 6 mars, sans aucune notion de traumatisme, elle se réveille avec une douleur du genou gauche. La douleur persiste toute la journée et le lendemain, le genou est si raide que l'enfant ne peut marcher. Les autres articulations sont indolores. Il n'y a pas de fièvre.
Catherine est alors hospitalisée.
On se trouve devant une enfant en bon état général mais assez pâle. Le foie est augmenté de volume. On palpe de nombreuses adénopathies axillaires, inguinales et rétro-maxillaires, mobiles, petites et indolores.
Le genou gauche est augmenté de volume mais il n'est ni chaud ni rouge. Un premier bilan est effectué :
- NFS : 3 700 000 hématies avec 8 g% d'hémoglobine
8 900 leucocytes avec 3% de polynucléaires neutrophiles et 95% de leucoblastes
- VS : 100/128
Une ponction de moelle était effectuée devant les résultats de la NFS et confirmait la leucose aiguë lymphoblastique..."
(L.Rossant. Diagnostics n°171. Aesculape éd., Paris)
« A la suite d'une chute de balançoire, Guillemette, 3 ans, se plaint d'une douleur du pied gauche qui l'amène à l'hôpital où elle est vue en traumatologie sans qu'une fracture ne soit mise en évidence par l'examen clinique et les radiographies réalisées. Mais devant l'impotence fonctionnelle douloureuse et l'impossibilité de marcher, le diagnostic d'entorse grave est porté et une bote plâtrée est confectionnée, à porter pendant 15 jours. Elle revient à l'hôpital 10 jours plus tard en raison de la réapparition d'une douleur de la cheville avec une fièvre à 38°5. Le plâtre est enlevé et on constate un purpura et un aspect inflammatoire de la cheville. Des lésions de purpura existent également sur le thorax et les fesses. Une limitation douloureuse des amplitudes articulaires de la cheville gauche est retrouvée avec un oedème périarticulaire. D'après les parents, l'enfant se plaint de douleurs dans les jambes depuis 2 mois et le médecin aurait parlé de « douleurs de croissance ». On note une altération de l'état général avec pâleur et fièvre. Elle aurait perdu 400 g ces dernières semaines, ce qui n'est pas étonnant pour sa mère car : « elle ne mange rien ! ». Le reste de l'examen clinique est normal.
La prise de sang montre 1 510 000 hématies avec 4,7 g d'hémoglobine et macrocytose, 28 290 GB/mm3 dont 8% de polynucléaires neutrophiles et 27 000 plaquettes. Les radiographies montrent une ostéoporose de l'extrémité inférieure du tibia et du péroné avec une discrète déformation de la métaphyse. Plusieurs diagnostics sont évoqués : une arthrite septique, un purpura rhumatoïde et surtout une leucémie aigue lymphoblastique qui est confirmée par la présence de plus de 60% de blastes d'allure lymphoïde. Le myélogramme et l'immunophénotypage caractérisent cette leucémie comme pré- pré-B Calla+, CD34+ avec une bonne réponse initiale à la chimiothérapie et une mise en rémission dans les délais habituels. »
1°) De quoi s'agit-il ?
Chaque année, 450 nouveaux cas de leucémie aigue sont diagnostiqués chez l'enfant. La majorité de ces enfants guérissent aujourd'hui au prix de traitements lourds.
La leucémie est définie par une prolifération clonale d'un précurseur des cellules sanguines dans la moelle.
Une classification internationale définit différents types cytologiques selon la lignée cellulaire en cause : lignée lymphoïde ou lignée myéloïde.
Ces maladies sont potentiellement très graves.
Toutefois, les avancées thérapeutiques sont spectaculaires. Les premières rémissions prolongées datent de la fin des années 1960. Les avancées des années 1980 sont une meilleure approche des soins (généralisation de l'utilisation des cathéters centraux, utilisation large d'antibiotiques puissants, meilleure utilisation des antalgiques) et une intensification de la chimiothérapie (utilisation d'une cure d'intensification, meilleure maîtrise de l'allogreffe de moelle). Actuellement, la guérison est obtenue dans 95 % des cas de leucémies aiguës lymphoblastiques.
La compréhension des leucémies a été grandement améliorée ces dernières années par la biologie moléculaire.
Il semble que ces maladies soient provoquées par des virus du groupe des oncornavirus de type C. Ces virus à ARN pénétreraient dans le génome des cellules humaines et s'intégreraient aux chromosomes sous forme de pro-virus. Différents facteurs seraient capables d'activer ces provirus : virus du groupe herpès, produits toxiques, radiations ionisantes.
Ce chapitre de la pathologie représente un des axes actuels de la recherche médicale.
La leucémie se traduit par le remplacement des cellules sanguines normales dans la moelle osseuse par des cellules cancéreuses. Ces cellules anormales empêchent d'une part la moelle de fabriquer les cellules normales et d'autre part vont infiltrer les différents organes.
L'évolution spontanée était rapidement mortelle dans des tableaux d'infections sévères ou d'hémorragies importantes.
2°) Devant quels symptômes évoquer une leucémie ?
Les signes cliniques traduisent soit l'insuffisance médullaire soit l'infiltration viscérale par les cellules anormales.
L'insuffisance médullaire entraîne :
- une baisse des globules rouges donc une anémie : pâleur, asthénie, amaigrissement, altération de l'état général;
- une baisse des leucocytes donc une fragilité vis-à-vis des infections : angines traînantes, fièvre inexpliquée...
- une baisse des plaquettes donc une thrombopénie : hémorragies, épistaxis, pétéchies, purpura, ecchymoses etc...Les hémorragies rétiniennes visibles au FO sont annonciatrices d'hémorragies cérébro-méningées.
L'infiltration des organes par les cellules leucémiques provoque :
- une augmentation du volume du foie (gros foie ou hépatomégalie) et/ou de la rate (grosse rate ou splénomégalie) ;
- une augmentation de volume des ganglions lymphatiques (adénopathies);
- des douleurs osseuses ou ostéo-articulaires (25% des cas);
- des douleurs abdominales;
- une hypertrophie hémorragique des gencives (gingivite)
Au moindre doute, le médecin fait appel au laboratoire.
La NFS donne deux types de renseignements.
Pratiquée précocement, au stade "aleucémique", les cellules cancéreuses ne sont pas encore apparues dans la circulation sanguine. L'analyse du sang ne les montre donc pas. Par contre, l'insuffisance médullaire se traduit par :
- la chute du nombre des hématies : anémie normochrome arégénérative;
- la chute du nombre des leucocytes : neutropénie;
- la chute du nombre de plaquettes : thrombopénie.
Plus tardivement, elle met en évidence les cellules jeunes anormales (blastes) qui sont passées dans la circulation.
Ces résultats imposent de pratiquer une ponction de moelle afin de réaliser un frottis ou myélogramme.
On distingue deux formes principales:
- la leucémie aiguë lymphoblastique ou L.A.L., la plus fréquente entre 18 mois et 16 ans, très sensible aux traitements modernes puisque les rémissions complètes sont atteintes dans 90% des cas pendant plusieurs années.
- la leucémie aiguë myéloblastique ou L.A.M. touchant surtout les enfants de plus de 12 ans et beaucoup plus grave.
Les autres formes sont plus rares :
- la leucémie aiguë promyélocytaire;
- la leucémie aiguë monoblastique.
Le myélogramme
Il est indispensable pour confirmer le diagnostic et préciser le type cellulaire exact, ce qui est fondamental pour le traitement et le pronostic.
Il est le plus souvent pratiqué chez l'enfant au niveau des crêtes iliaques. L'utilisation d'analgésiques permet de pratiquer ce geste sans trop de désagrément pour l'enfant.
L'examen cytologique permet d'affirmer le diagnostic de leucémie en montrant typiquement un infiltrat massif de cellules monomorphes dont l'aspect correspond soit à l'aspect FAB L1 soit FAB L2. Le pourcentage des cellules pathologiques peut parfois être plus modéré mais est par définition supérieur à 30 %
Le myélogramme permet 3 types d'examens:
- l'étude cytologique: l'aspect morphologique (coloration de May-Grünwald-Giemsa) et cytochimique (myéloperoxydases) sur lames permet d'affirmer le diagnostic de leucémie aiguë (plus de 30% de cellules blastiques) et d'en préciser le type cellulaire : lymphoblastique ou myéloblastique (en particulier présence de corps d'Auer dans les LAM1, 2, 3 et 4 et positivité des myéloperoxydases dans les LAM1, 2, 3, 4 et 6). Au cours des LMC, le myélogramme objective en règle générale une moelle riche avec hyperplasie granuleuse sans excès de blaste et la biopsie ostéo-médullaire (non contributive dans les leucémies aiguës) retrouve une fibrose médullaire dans 1/3 des cas.
- l'étude immunologique: elle permet d'établir avec certitude la nature exacte de la leucémie aiguë et d'en préciser le stade de différenciation. A l'heure actuelle, cette étude utilise le plus souvent les techniques de cytométrie en flux.
L'identification des protéines de surface des lymphocytes, dénommée par les initiales CD (cluster de différenciation) et un numéro permettent d'attribuer une identité à la prolifération clonale. On distingue des marqueurs de la lignée T (CD 2, CD 3, CD 4, CD 5, CD 7, CD 8), des marqueurs de la lignée B (CD 19, CD 20, CD 21, CD 21, CD 22, CD 23, CD 24, immunoglobulines intra-cytoplasmiques, immunoglobulines de surface), des marqueurs de la lignée myéloïde ( CD 13, CD 14, CD 33), et des marqueurs de cellules médullaires indifférenciées ( CD 34, CD 10). Environ 15 % des leucémies expriment des marqueurs T et 85 % des marqueurs B.
- les formes pré-pré-B, ou "LAL communes" (CALLA+), les plus fréquentes et de meilleur pronostic, expriment le CD10 (antigène commun des LAL) et le CD19 (antigène spécifique de la lignée B), associés ou non au CD20 suivant le degré de maturation. Les formes les plus immatures (CALLA -) sont rares et de mauvais pronostic. Elles sont souvent observées chez le nourrisson, associées à une anomalie du chromosome 11 (11q23).
- les formes pré-B sont caractérisées par la présence d'une chaîne lourde d'immunoglobulines intracytoplasmique.
- les LAL B sont caractérisées par la présence d'immunoglobulines de surface sur les cellules blastiques.
- les LAL T se définissent par la positivité d'au moins deux marqueurs parmi CD2, CD5, CD7. Elles sont classiquement de mauvais pronostic chez l'enfant, justifiant de ce fait une intensification thérapeutique.
- les marqueurs myéloïdes n'apportent pas d'information sur la classification FAB dans les LAM. Ils constituent une aide au diagnostic dans les formes peu différenciées, apportant la preuve de l'origine des blastes (CD13 et CD33: marqueurs panmyéloïdes) et sont systématiquement réalisés dans les LAL, permettant le diagnostic de LAL biphénotypique. La présence de marqueurs myéloïdes a une signification pronostique discutée. Elle semble néanmoins associée à un plus mauvais pronostic, notamment lorsque le chiffre de GB excède 50 000.
- les antigènes de la lignée plaquettaire (CD41, CD42) sont également systématiquement recherchés dans les LAL afin d'éliminer une LAM7 dont la cytologie peut être trompeuse.
- Le CD34 est considéré comme un antigène de la "cellule souche hématopoïétique". Il est retrouvé positif dans 2/3 des LAL de l'enfant. La présence de l'antigène CD34 semble corrélée à un meilleure pronostic, tandis que son absence, associée à la négativité du CD10, serait de plus mauvais pronostic.
- l'étude génétique : elle contribue de manière essentielle à la définition de facteurs pronostiques dans les LAL. Elle constitue également un élément diagnostique important des LAM . Elle confirme le diagnostic de LMC et doit être systématiquement complétée par une étude en biologie moléculaire dans les formes sans chromosome Philadelphie.
- Cytogénétique.
Les clones malins présentent des anomalies cytogénétiques. On décrit des anomalies du nombre de chromosomes (hypodiploïdie - 45 chr, ou hyperdiploïdie + 46 chr ) et des anomalies de structure des chromosomes.
L'étude du caryotype des cellules leucémiques détecte des anomalies clonales dans 80 à 90% des cas.
Deux types d'anomalies peuvent être mises en
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