Les dystrophies musculaires ou myopathies
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Les myopathies
De quoi s'agit-il ?
Les myopathies sont des maladies des muscles d'installation progressive et à transmission héréditaire. Ce sont donc des maladies chroniques neuromusculaires non acquises.
On estime que 30 à 40 000 familles sont touchées en France.
Depuis une quinzaine d'années, des progrès considérables ont été accomplis dans la connaissance des différentes maladies musculaires.
En effet, jusqu'au milieu des années 1980, les myopathies étaient le plus souvent classées selon leur présentation clinique, leur mode de transmission et les données de la biopsie musculaire. Depuis la découverte de la dystrophine, l'histochimie et les études génétiques ont permis de revoir complètement la classification antérieure des myopathies qui reste d'ailleurs en perpétuelle évolution. On dénombre à ce jour plus de 130 myopathies différentes dont le plus grand nombre ont été élucidées du point de vue génétique.
Les dystrophinopathies sont les plus fréquentes des maladies neuromusculaires héréditaires : 1/3500 naissances masculines. La transmission est récessive liée au sexe, ne touchant donc que les garçons et se faisant par des femmes conductrices.
Elles sont dues à un trouble de la synthèse de la dystrophine : il s'agit d'une grosse protéine située dans la membrane musculaires. Chez l'individu normal, cette protéine tapisse la paroi interne de la membrane enveloppant la fibre musculaire, permettant d'y ancrer les protéines contractiles. Le gène codant la dystrophine se trouve sur le bras court du chromosome X : c'est un énorme gène (1% de l'X, 0,1 % du génome), qui a été entièrement séquencé.
Les anomalies du gène peuvent être très diverses, et de longueur variable. La longueur de la délétion et son site sur le gène ne sont pas toujours corrélés avec la gravité de la maladie. Le décalage du cadre de lecture est un élément plus important, car de lui dépend le codage d'une protéine plus ou moins fonctionnelle, ce qui explique les différentes formes de la maladie.
Il en existe de nombreuses formes mais nous ne parlerons ici que de la plus fréquente (80% des cas), qui est aussi la plus grave : la maladie de Duchenne de Boulogne, décrite par Duchenne au milieu du XIXè siècle.
C'est la plus sévère des myopathies de l'enfant avec une prévalence de 2 à 3 cas pour 100 000 individus (1 naissance mâle pour 3500).
C'est une affection récessive transmise par le chromosome X ; le locus responsable de maladie de Duchenne est situé sur le bras court du chromosome X (X p21) ; ceci se traduit sur le plan structural par un déficit en dystrophine ; cette protéine est normalement présente dans le muscle strié, le coeur et le système digestif et est indispensable au maintien de l'architecture cellulaire.
Dans cette maladie, la dystrophine est pratiquement absente et la membrane de la fibre musculaire se déchire lors des contractions de l'appareil contractile. La maladie évolue sur une vingtaine d'années car les fibres musculaires déchirées sont chez le jeune enfant remplacées par régénération à partir d'un stock de myoblastes de réserve au sein des muscles, mais à mesure que ce stock s'épuise, le handicap moteur gagne du terrain tout au long de l'adolescence jusqu'à atteindre le diaphragme et le coeur.
Les maladies musculaires se caractérisent cliniquement par le syndrome myogène qui associe :
- Un déficit moteur d'intensité variable
- Aucun trouble sensitif
- Une atrophie de topographie variable
- Réflexes ostéotendineux conservés au début
- Abolition tardive des réflexes idiomusculaires
Les dosages des enzymes musculaires dans le sang (créatine phosphokinase ou CPK, lacticodéshydrogénase ou LDH, aldolases) sont importants. L'élévation du taux de ces enzymes est extrêmement variable d'une myopathie à l'autre à tel point que la normalité de ce dosage n'exclut pas forcément l'existence d'une myopathie. Cependant, en cas d'élévation franche (au moins deux fois la normale), il s'agit d'un indice diagnostique déterminant. Ce dosage doit être réalisé à distance d'un EMG, d'une chute ou d'un effort inhabituel qui peut augmenter le taux de ces enzymes parfois de façon très significative.
L'EMG est un examen, peu agréable car un peu douloureux, réalisé à la recherche de signes d'atrophie myogène lors des tracés de contraction. Ces derniers se caractérisent par le phénomène de sommation spatiale (recrutement précoce des unités motrices), avec par ailleurs des anomalies des potentiels d'unité motrice qui sont volontiers "déchiquetés" et de petite taille.
On recherchera également l'existence d'activités spontanées au repos à type de fibrillation, ondes lentes positives, décharges répétitives complexes (qui évoquent volontiers l'existence d'une nécrose musculaire évolutive) ou d'une myotonie.
L'étude des conductions nerveuses motrices et sensitives doit systématiquement être réalisée afin de rechercher une éventuelle neuropathie associée.
La biopsie musculaire est l'exploration clé pour le diagnostic des myopathies. Plusieurs techniques de prélèvements sont possibles, soit par une incision d'1cm environ avec prélèvement direct du muscle (biopsie chirurgicale), soit par une exploration un peu moins agressive (prélèvement à l'aiguille ou à la pince). La biopsie chirurgicale est la technique de référence.
Le fragment musculaire est étudié selon plusieurs techniques, d'abord avec des explorations histochimiques standard réagissant avec différents composants musculaires comme le glycogène ou les lipides. D'autre part, des immunomarquages sont réalisés sur certaines protéines en particulier la dystrophine ou les sarcoglycanes (voir après). On peut aller même jusqu'à une étude en Western Blot afin d'étudier précisément un déficit protéique ou enzymatique. Des études en biologie moléculaire peuvent également être réalisées sur le tissu musculaire.
Le plus souvent, c'est la biopsie qui porte le diagnostic définitif du type de myopathie. Cependant, dans certaines situations, cet examen peut être pris en défaut. En effet, dans les myosites par exemple, le prélèvement peut avoir été réalisé dans une zone où il y a peu d'infiltrat inflammatoire et il est alors nécessaire de réaliser un second prélèvement. D'autre part, dans certaines myopathies très évoluées, les fibres musculaires sont peu abondantes et seule la fibrose est visible; le scanner ou l'IRM musculaire peuvent alors avoir un intérêt pour cibler cette biopsie. Enfin, elle peut aussi objectiver des anomalies non spécifiques et peu évocatrices d'une affection précise lors d'un premier prélèvement.
Cette biopsie musculaire n'est pas systématiquement réalisée en cas de myopathie. En effet, en particulier dans la myotonie de Steinert, dès la suspicion clinique, une confirmation par simple prise de sang avec étude en biologie moléculaire suffit pour porter le diagnostic définitif.
Le recours au conseil génétique est capital
a) Après la naissance d'un enfant atteint d'une myopathie de Duchenne, une enquête familiale doit être faite avec recherche des femmes transmettrices ; dans environ 1/3 des cas il s'agit d'une mutation survenue au cours de l'embryogenèse et la mère n'est pas transmettrice ; pour les 2/3 des cas restants la mère est transmettrice. L'enquête se base sur les antécédents, l'étude clinique (environ 10% des femmes transmettrices présentent de discrets signes cliniques), le dosage des CPK qui peuvent être augmentés chez les mères transmettrices. Surtout actuellement, c'est l'étude du génotype à la recherche de l'anomalie génique.
En cas de grossesse d'une mère transmettrice, l'étude du liquide amniotique permet l'identification du sexe. S'il s'agit d'un garçon, la biopsie de trophoblaste permet de savoir s'il est ou non porteur de l'anomalie génique ; en fait actuellement on a souvent recours directement à la biopsie de trophoblaste.
b) La biologie moléculaire est actuellement peu contributive pour le diagnostic positif des myopathies congénitales et des dystrophies musculaires congénitales car le nombre de gènes localisés et identifiés est encore faible. Ce n'est qu'une fois le diagnostic fait par le dosage des CPK et la biopsie musculaire qu'une étude moléculaire peut être réalisée lorsque le gène est identifié : c'est le cas dans la myopathie myotubulaire et pour la dystrophie musculaire congénitale avec absence de mérosine. Un diagnostic prénatal est alors possible pour une prochaine grossesse si la mutation a été identifiée.
Comment reconnaître la myopathie de Duchenne?
Le retard de la marche est parfois le motif de consultation. D'autres fois, les parents s'inquiètent en général entre 2 et 4 ans : ils ont remarqué que l'enfant présente des difficultés pour courir, sauter, monter les escaliers. Il tombe souvent et a du mal à se relever
A l'examen, le diagnostic est assez facile.
Les muscles des cuisses sont touchés en premier. L'enfant marche très cambré en se dandinant. Il a tendance à marcher sur la pointe des pieds. Il a de grandes difficultés pour s'asseoir par terre ou sur un siège bas. Pour se relever, il doit prendre appui avec ses mains sur ses jambes : "il grimpe le long de ses jambes".
Il existe une pseudo hypertrophie musculaire : les muscles du mollet paraissent très développés : ce signe caractéristique apparaît dès l'âge de 3 ans, et peut toucher aussi les cuisses, les fesses, les deltoïdes. Les muscles ont une consistance à la fois dure et élastique.
Les réflexes ostéotendineux sont présents. Il n'y a pas de douleur ni de troubles de la sensibilité.
Les pieds sont souvent froids et cyanosés du fait de troubles vasomoteurs.
Une scoliose, des rétractions musculaires apparaissent secondairement.
A ce stade du diagnostic, une enquête généalogique peut retrouver d'autres cas dans la lignée maternelle.
Sur le plan intellectuel, un retard mental est fréquemment associé, sans doute lié à l'anomalie de la dystrophine cérébrale. Il est variable, non évolutif, et s'accompagne parfois de troubles du comportement pouvant aller jusqu'à l'autisme.
Une cardiomyopathie est constante, mais le plus souvent latente.
L'atteinte des muscles lisses est modérée, mais explique les troubles gastro-intestinaux fréquents, et les troubles urinaires.
Lorsque le diagnostic est évoqué, le dosage de la créatine phosphokinase (CPK) est un élément important. Cet enzyme est en effet très augmenté en cas de dystrophie musculaire : supérieure à 1000 U, pouvant aller jusqu'à 20 000 U.
L'électromyogramme (EMG) est de type myogène et n'est souvent pas très contributif.
La biopsie musculaire en microscopie optique standard montre des lésions non spécifiques de dystrophie. L'étude de la dystrophine, absente dans les formes sévères, présente mais anormale dans les formes modérées, affirme le diagnostic.
L'étude directe du gène par PCR (polymerase chain reaction) est relativement simple et rapide, et assez fiable. L'étude par Southern blot est plus fiable, mais est encore du domaine de la recherche.
Le diagnostic est confirmé assez souvent par la biologie moléculaire dans un second temps.
Quel est l'avenir de ces enfants ?
Au cours des années, l'état s'aggrave lentement. Entre 6 et 14 ans, l'enfant devient incapable de se relever, de monter les escaliers, de marcher, de s'asseoir et de rester assis. Les membres supérieurs sont atteints à leur tour. L'atrophie musculaire et des rétractions tendineuses surviennent. La marche est perdue vers l'âge de 10 ans, avec à long terme atteinte de l'ensemble des muscles axiaux, des deux ceintures, atteinte cardiaque et respiratoire.
Une insuffisance respiratoire progressive, des troubles de la déglutition apparaissent. Le pronostic vital peut être engagé et explique la nécessité du traitement de rééducation et d'accompagnement.
La maladie de Becker
Une forme atténuée, la maladie de Becker, débute entre 5 et 10 ans et progresse plus lentement. L'espérance de vie est un peu réduite.
Elle est considérée comme une variante bénigne de la myopathie de Duchenne. L'anomalie génique se situe sur le même locus C bras court du chromosome X (X p21) avec une transmission récessive liée à l'X.
Sur le plan structural il n'existe pas, comme dans la dystrophie de Duchenne, un déficit complet en dystrophine ; la dystrophine est présente mais en quantité insuffisante ou de structure anormale.
Il existe de nombreuses formes intermédiaires entre ces deux entités de dystrophies.
Quelles sont les possibilités thérapeutiques ?
Il n'y a pas encore de traitement spécifique. Des espoirs sont placés dans la thérapie génique et les greffes de myoblastes. Le traitement est palliatif : prévention des rétractions, apport des aides techniques, kinésithérapie, surveillance cardiaque.
Dès le diagnostic fait, la prise en charge de l'enfant nécessite un bilan cardiologique et respiratoire, une étude psychométrique et du langage, un bilan scolaire et fonctionnel orthopédique. L'état nutritionnel, les vaccinations, sont contrôlés.
La thérapeutique repose surtout sur la kinésithérapie, les appareillages et les interventions orthopédiques. La rééducation est motrice, mais l'accompagnement est aussi nutritionnel, psychologique, scolaire.
L'existence d'un cas de maladie de Duchenne dans la famille doit faire se poser le conseil génétique. Une enquête familiale est proposée : le dépistage des autres garçons ne doit être décidé qu'après information approfondie et discussion avec la famille. Le dépistage des femmes qui pourraient être transmettrices se limite aux femmes en âge d'avoir des enfants.
Le diagnostic anténatal est possible, ces femmes doivent en être averties.
Dystrophie myotonique de Steinert
Cette affection polymorphe autosomique dominante à expression variable relativement fréquente atteint en général l'adulte jeune.
Sa transmission est autosomique dominante (chromosome 19). Toutefois, il existe une particularité notable sur le plan génétique car c'est un mode de transmission autosomique dominant avec "anticipation" (tendance à l'aggravation et à l'apparition plus précoce de la maladie avec les générations), liée à un phénomène d'"amplification" d'un triplet nucléotidique CTG. Cette "amplification" varie selon le sexe du parent transmetteur et le nombre de répétitions dont il est porteur.
Le gène de la myotonie de Steinert est localisé sur le bras long du chromosome 19 (19q13-2), il code pour la myotonine, une protéine-kinase cAMP dépendante, dont le rôle précis reste encore inconnu.
L'anomalie génique consiste en une expansion anormale de la répétition de codons CTG située à l'extrémité 3' non codante du gène. Les allèles normaux comportent le plus souvent de 5 à 37 répétitions, au-delà de 50 répétitions l'allèle est pathologique. D'une manière générale l'élévation du nombre de répétitions s'accompagne d'une plus grande sévérité de la maladie : dans les formes pauci- ou asymptomatiques le nombre de CTG est compris entre 50 et 100, il dépasse plusieurs kilo bases (1 kilo base = 333 CTG) dans les formes néonatales. Cependant l'absence de parallélisme parfait entre génotype (nombre de CTG) et phénotype (sévérité et âge de début de la maladie) est mise en exergue par tous les auteurs.
L'instabilité méiotique de l'expansion CTG anormale explique le phénomène d'"anticipation" observé cliniquement. Une instabilité mitotique est également notée chez les patients, dont le nombre de répétitions CTG varie selon les tissus étudiés et tend à augmenter au cours de la vie.
La prévalence est estimée à 1/25 000 en Europe. Elle est très variable au plan mondial : beaucoup plus basse en Afrique, très élevée chez les canadiens français du pourtour du lac Saint Jean (environ 1/500) et chez les basques espagnols de la province de Guipùzcoa (1/4000 environ).
La forme congénitale est rare mais très grave. Dans ces formes gravissimes à début anténatal, un hydramnios et une moindre mobilité fotale ont souvent été notés au cours de la grossesse. A la naissance l'enfant est très hypotonique, il présente des troubles de succion et de déglutition et une détresse respiratoire, qui peuvent être responsable de son décès. S'il survit, la probabilité d'un retard psychomoteur est malheureusement élevée. Dans la grande majorité des cas, ces formes sont de transmission maternelle. Le diagnostic est évoqué sur des antécédents familiaux en pensant à rechercher des signes non musculaires (cataracte précoce, mort subite d'un adulte jeune, alopécie précoce). L'examen clinique de la mère recherche une myotonie et peut être complété par un EMG. Le gène de la maladie de Steinert (DMPK) est situé en 19q13.3. La mutation est une répétition de trinucléotides CTG dans la région 3 du gène. Ce diagnostic moléculaire est simple à partir des lymphocytes du sang circulant et est réalisé de première intention devant des arguments cliniques suffisants.
La forme infantile débute avant l'âge de 10 ans elle ne s'accompagne généralement pas de myotonie, par contre la faiblesse musculaire et le retard intellectuel modéré sont constants.
L'EMG retrouve des signes myogènes et des salves myotoniques
La biopsie musculaire montre des anomalies non spécifiques (centralisations nucléaires, hypotrophie des fibres de type I), elle n'est pas utile au diagnostic.
Les enzymes musculaires sont normaux. Le diagnostic repose sur la mise en évidence de l'anomalie génique
L'évolution est variable mais peut conduire à une invalidité importante.
Il n'existe pas de traitement curatif : traitement palliatif et surveillance cardiaque, ophtalmologique.
Le recours au conseil génétique est important.
Conseil génétique
Il s'agit d'une maladie transmise sur le mode autosomique dominant : un patient présente donc une probabilité de 50 % de transmettre l'affection à chacun de ses enfants quel que soit son sexe.
Cependant la grande variabilité d'expression (non parfaitement corrélée au nombre de répétitions CTG), et le phénomène d'"anticipation" (différent selon le sexe du parent transmetteur et la taille de l'expansion dont il est porteur) rendent le conseil génétique très délicat. Il sera donc adapté à chaque patient.
Diagnostic prénatal (DPN)
Les difficultés du diagnostic prénatal résultent des problèmes évoqués au niveau du conseil génétique : chaque cas est particulier et doit être discuté avec un généticien. Ce diagnostic prénatal est possible sur biopsie de trophoblaste réalisée à 12 semaines d'aménorrhée dont les futurs parents doivent connaître les risques (le risque de fausse couche est de 1 %). Si l'enfant attendu a hérité du parent atteint l'allèle sain, il ne sera pas malade. Dans le cas contraire, il sera souvent impossible de prédire avec précision la sévérité potentielle de sa maladie.
Diagnostic préimplantatoire (DPI)
Le diagnostic génétique préimplantatoire (DPI) permet de procéder au transfert sélectif d'embryons dépourvus d'une anomalie génétique donnée. Cette technique permet d'éviter le recours au diagnostic prénatal et à l'interruption de grossesse pour raisons médicales (IMG). Le DPI n'a été légalisé en France que récemment. Il n'est réalisable que dans des centres agréés par le ministère. Il est possible pour la myotonie de Steinert. Cependant, compte tenu des grandes difficultés de réalisation et du risque important d'échec de la procréation médicale assistée, il n'est proposé qu'aux familles ayant déjà été confrontées à une IMG.
Autres types de myopathies
Les myopathies congénitales
Elles correspondent à un groupe de myopathies hétérogènes dont l'individualisation repose sur la mise en évidence, grâce aux techniques histoenzymologiques et ultrastructurales, d'anomalies structurales définies : on distingue ainsi par exemple, la myopathie à bâtonnets avec mise en évidence de bâtonnets sur la biopsie musculaire, la myopathie à core centrale.
Sur le plan sémiologique on distingue : un tableau d'hypotonie infantile qui peut être grave avec détresse respiratoire ; une forme de l'enfant ou de l'adulte jeune avec une atteinte progressive des deux ceintures pouvant s'associer à une atteinte oculomotrice externe.
L'évolution est en générale assez lente, nettement moins grave que celle des dystrophies musculaires.
La transmission est variable suivant le type de myopathie.
Les myopathies métaboliques
Elles sont dues à des déficits enzymatiques qui siègent sur les voies métaboliques permettant au muscle de produire de l'énergie. Ainsi les voies qui peuvent être touchées sont la glycolyse et la glycogénolyse (glycogénose), mais aussi celles intervenant dans le transport et l'oxydation des acides gras dans la mitochondrie (myopathies mitochondriales).
Les glycogénoses
La glycogénose de type 2, ou maladie de Pompe correspond à un déficit en maltase acide ; la transmission est autosomique récessive.
Deux tableaux sont possibles :
- chez l'enfant un tableau d'hypotonie généralisée avec atteinte cardio-respiratoire d'évolution rapidement fatale.
- chez l'adulte, un tableau de myopathie des ceintures avec atteinte respiratoire, macroglossie (grosse langue).
La glycogénose de type 5 ou maladie de Mac-Ardle correspond à un déficit en phosphorylase avec une transmission autosomique récessive. Elle débute à l'adolescence ou dans l'enfance.
Le patient se plaint de douleurs musculaires à l'effort avec crampes. La maladie peut être suspectée par l'absence d'élévation de l'acide lactique à l'effort.
Les myopathies mitochondriales
Elles forment un groupe d'affections hétérogènes qui ont en commun la mise en évidence d'anomalies de la mitochondrie sur la biopsie musculaire, avec présence de fibres rouges, déchiquetées, qui correspond à l'accumulation de ces mitochondries anormales.
L'âge de début est très varié, de la naissance à l'âge adulte.
Les signes cliniques sont variables ; il faut y penser devant une intolérance à l'effort avec myalgie, une atteinte des mouvements oculaires isolée ou associée à une atteinte des ceintures.
Ces myopathies mitochondriales peuvent aussi s'intégrer dans des tableaux plus complexes avec des signes neurologiques centraux (ataxie, crise comitiale ...) et signes sensoriels (rétinopathie, surdité).
La transmission se fait par voie maternelle.
Le diagnostic est porté sur :
- des arguments anatomopathologiques avec mise en évidence de fibres rouges déchiquetée : « ragged red fibers ».
- l'élévation anormale de l'acide lactique au repos et à l'effort.
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Pour en savoir plus
AFM : Association Française contre les Myopathies, 1 rue de l'Internationale, B.P. 59, 91002 Evry cedex -
- SRAI (Service régional d'aide et d'information) : liste sur le site de l'AFM
- CICAT (Centre d'information et de conseils sur les aides techniques) : liste disponible au FEN-CICAT, 236 bis rue de Tolbiac, 75013 Paris
- Handiscol : N° Azur 0 801 55 55 01
- CNDP (centre national de documentation pédagogique) : Tél. : 01 46 34 90 00
- Sélection de sites Internet
- http://www.orpha.net
